Метаболизм витамина Д и его практическое применение в клинической практике

УКД

Ушакова О.В1, Поликарова О.В.2

Кафедра общей врачебной практики и профилактической медицины краевого государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края 1

Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинико-диагностический центр» министерства здравоохранения Хабаровского края2

Метаболизм витамина Д и его практическое применение в клинической практике

Резюме:

Несмотря на то, что в последнее время регулярно публикуются новые данные, указывающие на возможную связь между дефицитом или недостатком витамина D и повышенным риском развития хронических заболеваний, обзоры и анализы совокупных данных исследований различного качества свидетельствуют об отсутствии надежных доказательств такой связи. Наиболее изученной функцией витамин Д является регуляция метаболизма кальция и обмена веществ в костной ткани. Под воздействием солнечного излучения в коже вырабатывается витамин Д3 (холекальциферол), который также содержится в некоторых продуктах (например, высокожирные сорта рыбы, яичный желток и печень). После преобразования он превращается в активную форму – 1,25(OH)2 Д3. Активный витамин Д3 связывается со специфическими рецепторами витамина Д в слизистой оболочке кишечника и способствует усвоению кальция, который, наряду с фосфором, жизненно необходим для формирования здоровых костей. Также витамин Д стимулирует минерализацию костной ткани и усиливает повторное усвоение кальция в почках. Слишком низкие уровни витамина D могут привести к нарушению метаболизма кальция и фосфата, а значит, провоцируют нарушения обмена веществ в костной ткани. В результате недостаточного усвоения кальция в кишечнике наблюдается усиленное высвобождение кальция из костей, что ведет к снижению плотности костной ткани и увеличивает риск переломов. Таким образом, знание метаболизма витамина Д имеет большое значение в практике врача.

Ключевые слова: эргокальциферол, колекальцефирол, витамин Д

Summary:
Although in recent times is regularly updated with new data, suggest-ing a possible Association between deficiency or vitamin D deficiency and an increased risk of developing chronic diseases, reviews and analyses of aggregate data studies of varying quality testify the absence of reliable evidence of such a link. The most studied function of vitamin D is the regulation of calcium metabolism and metabolic bone tissue. Under the influence of solar radiation in the skin produces vitamin D3 (cholecalciferol), which is also found in some foods (for example, high fat fish, egg yolk and liver). After conversion, it is transformed into an active form, 1,25(OH)2 D3. Active vitamin D3 binds to a specific receptor of vitamin D in the intestinal mucosa and promotes the absorption of calcium, which, along with phosphorus, essential for building healthy bones. Vitamin D stimulates the mineralization of bone tissue and increases re-absorption of calcium in the kidneys. Too low levels of vitamin D can lead to violation of the metabolism of calcium and phosphate, and thus provoke the metabolism of the bone. As a result of insufficient calcium absorption in the intestine observed increased release of calcium from the bones, which leads to lower bone density and increases the risk of fractures. Thus, knowledge of the metabolism of vitamin D is of great importance in the practice of a physician.

Keywords: ergocalciferol, cholecalciferol, vitamin DВитамин Д существует в виде нескольких соединений, отличающихся по химическому строению и биологической активности.

Для человека активными препаратами являются эргокальциферол (Д2) и колекальцефирол (Д3).

В природных продуктах содержится преимущественно провитамин Д2 (эргостерин), в коже (в дермальной форме) провитамин Д3 (7-дегидрохолестерин).

В организм человека витамин Д2 поступает в относительно небольших количествах – не более 20–30% от потребности. Основными его поставщиками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток (таблица) [1,3,5].

Витамин Д3 образуется под действием УФО облучения.

 

Содержание витамина Д в продуктах

Таблица

Продукты

Вес

Содержание, МЕ

Хлебопродукты и крупы

Хлопья из отрубей

29 гр

50

Кукурузные хлопья

29 гр

50

Овсяные хлопья

29 гр

40

Рисовые хлопья

29 гр

50

Рис

½ стакана

4

Сыры

Сыр мягкий

29 гр

2

Сыр швейцарский

29 гр

1

Яйца куриные

 

1 шт

25

Рыбий жир из печени трески

 

1 ложка

34

Мясо

Свинина

100 гр

25

говядина

100 гр

20

молоко

Сухое

232 гр

100

Обезжиренное

29 гр

25

цельное

232 гр

100

овощи

Капуста брокколи

½ стакана

2

Фасоль

½ стакана

2

горох

½ стакана

1

 

Витамин Д выполняет свои биологические функции в виде образующихся из него активных метаболитов: 1,25 диоксихолекальциферола (1,25 (ОН)2Д3) и 24,25- диоксихолекальциферола (24,25 (ОН)2Д3).

Основной транспортной циркулирующей формой всех кальциферолов является 25-оксихолекальциферол 25(ОН)Д.

Уровень образования витамина Д в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3–1,0 мкг/сут. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) и около 10% – внепеченочно при участии микросомального фермента 25–гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы – 25(ОН)Д ( оксихолекальциферол) .

Гидроксилирование витамина Д в печени не является объектом каких–либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью субстратзависимый процесс. Реакция 25–гидроксилирования протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)Д в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина Д в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина Д. Частично транспортная форма 25(ОН)Д поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Последующая реакция 1a–гидроксилирования 25(ОН)Д протекает в основном в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1α–гидроксилазы, образуя 1,25 диоксихолекальциферола (1,25 (ОН)2Д3) [1,2,4,5].

Регуляция синтеза 1,25 диоксихолекальциферола в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина Д3, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Кроме того, активирующее влияние на 1a–гидро­ксилазу и процесс 1a–гидрокси­ли­ро­вания оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (через ИПФР–1) и др.; ингибиторами 1a–гидроксилазы являются 1,25 (ОН)2Д3 и ряд его синтетических аналогов, глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и др. [1,3,6,7].

Все перечисленные компоненты метаболизма витамина Д, а также тканевые ядерные рецепторы к 1,25 диоксихолекальциферола (Д–гормону), получившие название рецепторы к витамину Д, объединяют в эндокринную систему витамина Д, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях–мишенях.

Д–эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций-фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, метаболизме липидов, регуляции уровня артериального давления, роста волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие).

Важнейшими реакциями, в которых 1,25 диоксихолекальциферола участвует как кальцемический гормон (Д–гормон), являются абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбция в почках. В кишечных энтероцитах активация рецепторов витамина Д сопровождается анаболическим эффектом – повышением синтеза кальций–связывающего белка, который выходит в просвет кишечника, связывает Са2+ и транспортирует его через кишечную стенку в лимфатические сосуды и затем в сосудистую систему.

Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина Д лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике.

Термином дефицита Д–гормона обозначают преимущественно снижение уровня образования в организме 25(ОН)Д и 1a,25(ОН)2Д3. Различают два основных типа дефицита Д–гормона, иногда называемого также «синдромом Д–не­до­статочности».

Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина Д3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активные метаболиты. Этот тип дефицита витамина Д связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)Д в сыворотке крови. Подобная ситуация наблюдалась ранее, главным образом у детей, и являлась, по сути, синонимом рахита. В настоящее время в большинстве индустриальных стран мира благодаря искусственному обогащению продуктов детского питания витамином Д его дефицит у детей наблюдается относительно редко.

Дефицит витамина Д нередко имеет место у лиц пожилого возраста, особенно проживающих в странах и на территориях с низкой естественной инсоляцией (севернее или южнее 40° долготы в Северном и Южном полушариях соответственно), имеющих неполноценный или несбалансированный пищевой рацион и с низкой физической активностью. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин Д в коже.

Ожирение сопровождается снижением биодоступности витамина Д. Наиболее часто его дефицит проявляется при морбидном ожирении. И назначение терапии в обычных профилактических дозах 800-1000 ЕД в сутки не позволяет добиться удовлетворительного эффекта [2].

В связи с тем, что 25(ОН)Д является субстратом для фермента 1a–гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя <30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2Д3. Именно такой уровень снижения 25(ОН)Д в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)Д в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН)2 Д3, неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмоль/л).

Наряду с приведенными выше данными, в последние годы появились и более четкие количественные критерии Д–дефицита. Со­глас­но авторам гиповитаминоз Д определяется при уровне 25(ОН)Д в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), Д–витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а Д–дефицит – при <25 нмол/л (10 нг/мл).

Послед­стви­ем этого типа дефицита витамина Д являются снижение абсорбции и уровня Са2+, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани.

Дефицит 25(ОН)Д рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы.

Дефицит 25(ОН)Д выявлен также и при синдроме мальабсорбции, болезни Крона, состояниях после субтотальной гастрэктомии или при обходных операциях на кишечнике, недостаточной секреции панкреатического сока, циррозе печени, врожденной атрезии желчного протока, длительном применении противосудорожных (антиэпилептических) ЛС, нефрозах.

Другой тип дефицита витамина Д не всегда определяется снижением продукции Д-гормона в почках. При этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке крови, но характеризуется снижением его рецепции в тканях, т.е. имеется резистентность к гормону, что рассматривается как функция возраста. Тем не менее, снижение уровня 1a,25(ОН)2Д3 в плазме крови при старении, особенно в возрастной группе старше 65 лет, отмечается многими авторами.

Снижение почечной продукции 1a,25(ОН)2 Д3 нередко наблюдается при остеопопрозе, заболеваниях почек, у лиц пожилого возраста (>65 лет), при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, при ПТГ–дефицитном и ПТГ–ре­зистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием применения препаратов глюкокортикостероидов. Развитие резистентности к 1a,25(ОН)2Д3 обусловлено, как полагают, снижением числа рецепторов витамина Д в тканях–мишенях, и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах. Оба варианта дефицита витамина Д являются существенными звеньями патогенеза остеопопроза, падений и переломов [1,3,5,6,7,8].

В физиологических условиях потребность в витамине Д варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина Д, тогда как повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25(ОН) Д, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 10 000 МЕ (250 мкг) в день.

Хотя консенсус относительно оптимального уровня 25(ОН)Д, измеряемого в сыворотке крови, и отсутствует, дефицит витамина Д, по мнению большинства экспертов, имеет место тогда, когда 25(ОН)Д ниже 20 нг/мл (т.е. ниже 50 нмоль/л). Уровень 25(ОН)Д обратно пропорционален уровню ПТГ в пределах, когда уровень последнего достигает интервала между 30 и 40 нг/мл (т.е. от 75 до 100 нмоль/л), при указанных значениях которого концентрация ПТГ начинает снижаться (от максимальной). Более того, кишечный транспорт Са2+ повышался до 45–65% у женщин, когда уровень 25(ОН)D увеличивался в среднем от 20 до 32 нг/мл (от 50 до 80 нмоль/л).

На основании этих данных уровень 25(ОН)Д от 21 до 29 нг/мл (т.е. 52 до 72 нмоль/л) может рассматриваться, как индикатор относительной недостаточности витамина Д, а уровень 30 нг/мл и выше – как достаточный (т.е. близкий к нормальному).

Инто­кси­кация витамином D наблюдается, когда уровень 25(ОН)D выше, чем 150 нг/мл (374 нмоль/л).

По фармакологической активности препараты витамина Д разделяют на две группы.

В первую из них объе­динены обладающие умеренной активностью нативные витамины Д2 (эргокальциферол) и Д3 (колекальциферол), а также структурный аналог витамина Д3 – ди­гидротахистерол.

Применение препаратов нативного витамина Д целесообразно главным образом при 1–м типе Д–дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина Д с пищей. Физиологические заместительные дозы нативного витамина Д  составляют от 400 – 800 до 1000 – 2000 МЕ/день.

Нативные витамины Д2 и Д3 всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его лимфатическую систему, печень и далее в кровеносное русло. Их максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в среднем через 12 ч после приема однократной дозы и возвращается к исходному уровню через 72 ч. На фоне длительного применения этих препаратов (особенно в больших дозах) их выведение из циркуляции значительно замедляется и может достигать месяцев, что связывают с возможностью депонирования витаминов Д2 и Д3 в жировой и мышечной тканях.

Витамин Д2 (эргокальциферол) – раствор для приема внутрь масленый. В 1 мл раствора содержится 25 000 МЕ, 1 капля из глазной пипетки – 700 МЕ. Применяют для лечения рахита, в комплексной терапии для лечения остеопороза и при замедленной консолидацией переломов.  Для лечения остепороза рекомендуется применять по 3000 МЕ в сут в течение 45 дней с повторным курсом через три месяца.

Витамин Д(колекальциферол) – раствор для приема внутрь. В 1 мл содержится 20000 МЕ, в одной капле раствора из глазной пипетки – 625 МЕ. Для лечения остеопороза рекомендуется применять от 1250 до 3125 МЕ (2-5 кап., при недостаточности витамина Д при синдроме мальабсорбции от 5 до 8 кап.

Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина Д и заключается в связывании с рецепторами витамина Д в органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов Д2 и Д3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного остеопопроза, у пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОН)Д до неактивных производных. Кроме того, дозы витаминов Д2 и Д3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине Д – 200–800 МЕ/сут.) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах остеопороза, вызывающих подавление секреции паратиреотропного гормона, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань.

Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина Д3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1,25(ОН)2 Д3 (МНН – кальцитриол; химически идентичен собственно Д–гормону) и его синтетическое 1a–производное – 1a(ОН) Д3 (МНН – альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам.

Подробно изучена фармакокинетика активного метаболита витамина Д – кальцитриола. После приема внутрь он быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация кальцитриола в сыворотке крови достигается через 2–6 ч и существенно снижается через 4–8 ч. Период полувыведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 сут. В отличие от природного витамина Д3, кальцитриол, не требующий дальнейшей метаболизации для превращения в активную форму, после приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг уже через 2–6 ч вызывает повышение кишечной абсорбции кальция..

При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина Д существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2 Д3, и в отличие от препаратов нативного витамина Д не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией.

Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола, тогда как последний оказывает лучший эффект на костную ткань. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность назначения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короток, то для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 раз в сутки. Действие альфакальцидола развивается медленнее, однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза в сутки.

Препараты активных метаболитов витамина Д (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при 1–м, так и 2–м типе Д–дефицита. Основными показаниями к их применению является остеопороз в т.ч. постменопаузальный, сенильный, стероидный, остеодистрофия при хронической почечной недостаточности; гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз, синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией); почечный ацидоз, гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит и остеомаляция; псевдодефицитный (витамин-D-зависимый) рахит и остеомаляция.

Для всех препаратов витамина Д необходимо помнить об осторожном применении при нефролитиазе, атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, туберкулезе легких (активная форма), беременности (II-III триместр), у пациентов с повышенным риском развития гиперкальциемии, особенно при наличии почечнокаменной болезни.

 

Литература

  1.  Березов Т.Т., Биологическая химия/ Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф.  М. Медицина, 1990. - с. 140.
  1. Дедов И.И. Нарушение метаболизма витамина Д при ожирении/ Дедов И.И., Мазурина И.В, Огнева Н.А., Трошин Е.А., Рожинская Л.Я. – Журнал Ожирение и метаболизм – 2011 № 2
  1. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз/Рожинская Л.Я. – Практическое руководство – 2–е изд. М.: Издатель Мокеев, 2000, –196 с.
  1.  Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза/Шварц Г.Я. – М.: Медицинское информационное агентство – 2002. – 368 с.
  1.  Шварц Г.Я. Витамин Д и Д–гормон/Шварц Г.Я. – М.:Анахарсис, 2005. – 152 с.
  1. Autier P., Gaudini S. Vitamin D supplementation and total mortality /Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.
  1.  Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Plasma 25–hydroxyvitamin D level and risk of incidents hypertension. /Hypertension, 2007; 49:1063–1069.
  1.  Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end–stage renal disease: a commentary on the robustness of current data. /Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706.

 

Данные об авторах:

Данные об авторах:

  1. Ушакова Ольга Вячеславовна – главный врач КГБУЗ «КДЦ», профессор кафедры общей врачебной практики и профилактической медицины КГБОУ ДПО ИПКСЗ,

Адрес: 680031, ул. К.Маркса, 109 Эл.адрес: oluschk@mail.ru

  1. Поликарова Оксана Валерьевна – врач клинический фармаколог, общей врачебной практики КГБУЗ «КДЦ»;