Фармакотерапия во время беременности

УКД

Поликарова О.В.1, Калита А.А. 1., Ушакова О.В.2

Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинико-диагностический центр» министерства здравоохранения Хабаровского края 1,

Кафедра общей врачебной практики и профилактической медицины краевого государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края 2

Фармакотерапия во время беременности

По данным ВОЗ более 90% женщин во время беременности применяют лекарственные средства. Эти сведения подтверждаются исследованиями, проводимыми в отдельных странах. Согласно результатам опроса 5564 бразильских женщин, 4614 (83,8%) принимали в период беременности лекарственные препараты. Около 15% женщин принимают лекарственные средства впервые 6 месяцев беременности, 75% из них – от 3 до 10 препаратов. Лекарственные препараты назначают беременным в 38% случаев обращений к врачу. Наиболее часто во время беременности назначаются витамины, специально разработанные для беременных женщин, за ними следуют поливитамины, антибактериальные средства, анальгетики, дерматологические и противоастматические средства.

Опасности фармакотерапии во время беременности очень серьезны и многообразны. Их трудно прогнозировать, а о многих из них мы пока даже не догадываемся. Поэтому принципиальный подход к применению лекарств во время беременности должен быть такой: «Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности нужно использовать минимум лекарственных средств» [1,5].

Особенности формакотерапии обусловлены весьма значительными физиологическими сдвигами в организме беременной [1,2,4]:

- во время беременности под влиянием прогестерона происходит значительное замедление перистальтики, удлиняется время эвакуации содержимого желудка и кишечника, что приводит к изменению биодоступности некоторых лекарств со снижением их эффективности либо повышением риска передозировки;

- для беременности физиологично уменьшение кислотности желудочного сока и усиление продукции щелочного основного секрета в тонком кишечнике. Это также может изменять биодоступность препаратов, имеющих слабокислую или слабощелочную реакцию.

- в организме беременной на 35–40% растет объем циркулирующей крови (максимум наступает в период от 28 до 32 недель), причем в большей степени за счет объема циркулирующей плазмы, результатом чего является увеличение объема распределения лекарств в организме и, естественно, снижение их концентрации в плазме крови;

- при беременности наступает умеренная гипоальбуминемия, снижается связывающая способность альбумина, что с одной стороны, повышает терапевтическую активность лекарственного препарата, с другой — усиливает метаболизм и ускоряет его элиминацию;

- с самых ранних сроков беременности существенно усиливается почечный кровоток и постепенно повышается скорость клубочковой фильтрации, что ведет к ускорению элиминации препаратов с преимущественно почечным путем выведения;

- большинство лекарств проникает через плаценту в организм плода, частично метаболизируется в его печени, частично выводится с мочой в околоплодные воды, что приводит к снижению концентрации препарата в крови матери.

Неблагоприятное воздействие лекарств на плод может произойти в любом сроке беременности. Кроме этого, при назначении лекарственных препаратов необходимо помнить, что проницаемость плаценты в результате ее истончения, увеличения количества ворсин и площади обмена возрастает к 32-35-й неделе беременности. После прохождения через плаценту лекарственный препарат попадает в пупочную вену. Большая часть крови из пупочной вены (60-80%) поступает в печень через воротную вену, однако 20-40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Поэтому часть лекарственных веществ, прошедших через плаценту, достигает сердца и мозга, минуя печень. Метаболизм лекарственных веществ у плода протекает медленнее, чем у взрослых, вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия [1] .

В зависимости от периода гестационного процесса и последствий для будущего ребенка условно это воздействие подразделяют на эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Внутриутробное развитие человека начинается с оплодотворения яйцеклетки, образования, таким образом, зиготы и продолжается в среднем 266 дней, разделяясь на периоды бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза (рисунок). Во время периода бластогенеза происходит быстрая сегментация зиготы на бластомеры с последующим образованием морулы (12–16 бластомеров), а затем бластоцисты, которая имплантируется в слизистую оболочку матки на 6–7-й день после оплодотворения (20–21-й день от начала последней менструации). В течение последующих 7–8 дней в зародыше обособляются три слоя (группы клеток), из которых в дальнейшем дифференцируются основные ткани человека: эктодерма (нервная система, эпидермис), энтодерма (пищеварительные железы, эпителий желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей) и мезодерма (кости, мышцы, соединительная ткань, сердечно-сосудистая система). В этот период пока еще малодифференцированные клетки эмбриона относительно устойчивы к экзогенным повреждающим воздействиям и обладают одинаковой чувствительностью. В результате лекарства редко нарушают бластогенез, но если все-таки препарат высокотоксичен и действует в очень большой дозе, то это приводит к гибели всего зародыша, а не к возникновению пороков его развития. Происходит отторжение поврежденного зародыша, и беременность прерывается, что чаще всего остается незамеченным женщиной, т.к. принимается за очередную менструацию. Можно сказать, что эмбриотоксическое действие лекарств до 4 недель беременности осуществляется по принципу «все или ничего» и носит характер эмбриолетального. Таким образом, природа оберегает человека как биологический вид от очень тяжелых уродств и не допускает продолжения беременности дефектным нежизнеспособным плодом. Вот почему бластопатии у людей практически не наблюдаются.

С 16–17-го дня от оплодотворения начинается собственно эмбриональный период, во время которого происходит интенсивный органогенез, а чувствительность к возможному повреждающему действию медикаментов становится наиболее высокой. Именно в этот период -  от 16-го до 56-го дня внутриутробного развития — наиболее вероятно тератогенное действие лекарств, т.е. проявление их способности нарушать эмбриональный морфогенез, приводящее к возникновению пороков развития. Различные системы и органы формируются в разные сроки, но к 56-му дню внутриутробного развития у эмбриона уже окончательно сформированы почти все основные органы, и он становится плодом. После этого срока продолжается формирование и созревание лишь центральной нервной системы, органов чувств и половых органов. Приведенные сроки органогенеза имеют принципиальное значение, поскольку время действия повреждающего фактора влияет на то, в каком органе или системе возникнет порок развития. Наиболее грубые тяжелые уродства возникают до 36 суток внутриутробного развития. От 36 до 56 суток еще возможно формирование пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов. Развитие истинного дисморфогенеза, т.е. больших анатомических врожденных пороков в более поздние сроки беременности маловероятно.

Токсическое воздействие лекарств во время наиболее длительного, продолжающегося до конца беременности фетального периода - фетотоксическое действие - может вызывать замедление роста плода, а также морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем, но не образование специфических пороков развития. Вместе с тем, полностью исключить их нельзя, т.к. развитие органов слуха и зрения, половых органов, особенно женских, занимает значительную часть фетального периода, а нервной системы - весь период до рождения и продолжается, кстати, в детском возрасте. Именно поэтому препараты, влияющие на эти органы и системы, потенциально опасны и после 10 недель беременности.

Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в большинстве стран применяют классификации категорий риска при беременности. Первая из них была введена в Швеции в 1978 г. (FASS), следующей была классификация FDA (1979), получившая наиболее широкое распространение в мире. На их основе в 1989 г. была разработана австралийская классификация (ADEC). На основании рекомендаций FDA (Federal Drug Administration) выделяют следующие категории лекарственных препаратов в зависимости от тератогенности [1]:

- категория A: лекарственные средства, входящие в эту группу, безвредны для плода на протяжении всей беременности (хлорид калия, препараты железа, поливитамины, трийодтиронин, левотироксин, йодит калия, фолиевая кислота);

- категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, аспирин, метронидазол);

- категория C: в исследованиях на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось, либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты);

- категория D: применение препаратов сопряжено с определённым риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие (диазепам, доксициклин, канамицин, диклофенак);

- категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их приём противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин).

В связи с тем, что классификация FDA не учитывает дозировок препаратов, а только непосредственно само лекарственное вещество, не возможно и существование единого списка препаратов. В таблице 1 приведены группы лекарственных препаратов с разделением в зависимости их безопасности.

Ряд лекарственных препаратов имеют абсолютное противопоказание в назначении их на ранних сроках беременности. К ним относятся антикоагулянты, противоопухолевые препараты, андрогены и другие (таблица 2) [1,2,3,4].

Во время беременности при необходимости применения анальгетиков рекомендуют использовать малые дозы (кратковременно). Относительно безопасными считают парацетамол и малые дозы ацетилсалициловой кислоты. При использовании ненаркотических анальгетиков на поздних сроках беременности вследствие угнетения простагландинов возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием лёгочной гипертензии (особенно часто на применение индометацина и вольтарена).
Нейролептик аминазин, применяемый в ряде случаев для лечения токсикоза беременных, проникает через плацентарный барьер и может вызвать гепатотоксическое действие, а также ретинопатию.

К числу лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых во время родов, относят средства для обезболивания. Все они проходят через плацентарный барьер, различаясь по скорости проникновения и по количеству. Ни один из применяемых наркотических анальгетиков (промедол, петедин, меперидин, долантин, фентанил) не может обеспечить эффективного обезболивания, не вызывая побочных эффектов для плода. Наиболее серьезным из них является угнетение дыхания, которое бывает особенно выражено через 2-3 часа после внутримышечного введения или в течение 1-ого часа после внутривенного введения эквивалентных доз. В этой связи введение этих препаратов прекращают не позднее, чем за 2 часа до предполагаемого момента рождения ребенка. Седативные средства или транквилизаторы (фенотиазины, прометазин, промазин, пропиомазин, гидроксизин), применяемые в родах для снятия возбуждения, часто используются в комбинации с наркотическими анальгетиками. Несмотря на быстрое проникновение через плацентарный барьер и уменьшение частоты сердечных сокращений плода, эти препараты в рекомендуемых дозах не вызывают депрессии у новорожденных. Диазепам вызывает тенденцию к снижению артериального давления у новорожденного и длительному нарушению терморегуляции. Кроме того, у новорожденного может наблюдаться и угнетение дыхания. Эпидуральная аналгезия (при отсутствии соответствующих противопоказаний) представляет собой безопасный метод обезболивания родов, оказывающий благоприятное воздействие на плод. Сульфат магния может вызвать у новорожденного гипотонию и заторможенность [1,2,3].

Назначаемые внутрь антикоагулянты во второй половине беременности могут также вызывать микроцефалию и кровотечения. Гепарин и низкомолекулярные гепарины (фраксипарин) не проходят через плаценту и не оказывают неблагоприятного воздействия на плод. Применение более 6 месяцев гепарина в терапевтических дозах при беременности предрасполагает к обратимому остеопорозу и переломам. Фраксипарин, имеет ряд преимуществ: отсутствие геморрагических осложнений у матери и новорожденных и клинических признаков остеопороза [1,3].

Мочегонные средства не относят к потенциально тератогенным для плода человека, однако не исключен фетотоксичекий эффект диуретиков различных химических групп. При длительном применении беременными больших доз тиазидов у новорожденных могут развиваться гипонатриемия и тромбоцитопатия. Под влиянием этакриновой кислоты отмечается ослабление и потеря слуха у новорожденного. Фуросемид не оказывает отрицательного действия на плод [1,2].

Препараты, снижающие артериальное давление (гипотензивные препараты) могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод, повышая его восприимчивость к воздействию гипоксии. У новорожденных от матерей, принимавших антигипертензивные препараты, артериальное давление в течение определенного времени несколько ниже, чем у здоровых детей.

Препаратом выбора для антигипертензивной терапии во время беременности является α-метилдофа (допегит, альдомет, альфадопа, допанол) в связи с доказанной безопасностью для плода даже в первом триместре [1,2,3]. В целом β-адреноблокаторы при беременности считаются безопасными и эффективными, что подтверждено рандомизированными исследованиями, но сведения об их преимуществах перед метилдопой на данный момент не получены.

Лабеталол (лакардия) имеет существенные преимущества перед другими β-блокаторами, благодаря наличию α-блокирующих свойств (сосудорасширяющий эффект), незначительному проникновению через плаценту. Ни в одном случае у новорожденных, матерям которых между 6-й и 13-й неделями беременности проводилось лечение лабеталолом, не зафиксированы врожденные пороки развития.

Нифедипин может негативно влиять на состояние плода в случае внутривенного или сублингвального применения, или в больших дозах. Внезапная или избыточная гипотензия может приводить к снижению маточно-плацентарно-плодовой перфузии, следовательно, к дистрессу плода. Побочные явления (отеки голеней, головная боль, гиперемия кожи лица, головокружение) наблюдаются обычно в начале лечения. Следует помнить, что одновременное применение нифедипина и сульфата магния может привести к неконтролируемой гипотензии и опасному подавлению нервно-мышечной функции.

Применение антигистаминных препаратов (хлоропирамин, прометазин, клемастин, циметидин, ранитидин) в первом триместре беременности, как правило, не связано с увеличением риска развития врожденных пороков у плода. При использовании других препаратов данной группы нередко отмечается развитие аномалий сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата у плода[1].

Антациды, применяемые во II и III триместрах беременности, также не оказывают отрицательного влияния на плод.

Относительно безопасными для плода слабительными средствами являются бисакодил, листья сены. Однако частое и систематическое применение этих препаратов не рекомендуется. Разрешен прием лактулозы во время беременности, т.к. препарат практически не всасывается в кишечнике. Так же практически не всасывается в кишечнике и симетикон, исходя из этого также может применяться во время беременности.

Спазмолитические средства (дротаверин, папаверин) можно использовать в I триместре беременности. Препараты магния - могут применяться длительно до ликвидации угрозы прерывания и в течение всей беременности для восполнения дефицита магния. Их следует с осторожностью принимать при артериальной гипотензии.

Современные гормональные гестагенные препараты (дидрогестерон, прогестерон) не обладают андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывают вирилизирующего действия на плод. Назначение глюкокортикоидной терапии (метилпреднизолон, дексаметазон, преднизолон) без указаний на наличие у женщины аутоиммунных заболеваний соединительной ткани или гиперандрогении не оправдано из-за высокого риска подавления функции надпочечников плода, развития остеопороза и генерализации инфекции [1,2,3].

Препараты рекомбинантных интерферонов (КИПферон, виферон) рекомендуется применять не ранее чем со II триместра беременности.

В ряде случаев возникает необходимость коррекции гипертиреоза у матери. При этом возможно назначение низких доз тиамазола или пропилтиоурацила. Однако такое лечение может сопровождаться риском гипотиреоза и подагры у плода (10%).

При гипотиреозе назначают левотироксин, калия йодид.

При наличии сахарного диабета беременным женщинам назначают инсулинотерапию инсулинами человеческими генно-инженерными. Из аналогов инсулина в настоящее время разрешено использование детемира, аспарта, аспрта 30, хумалога.

Лечение бронхиальной астмы с использованием β- адренергических препаратов (сальбутамол) при беременности не противопоказано. Побочные эффекты препаратов, используемых в настоящее время при острой астме (включая стероиды и кромолин натрия), не доказаны. В тех случаях, когда беременность наступила после стимуляции овуляции кломифеном, повышается риск возникновения хромосомных аномалий у плода. Кроме этого, необходимо помнить, что селективные бета-2-адреномиметики (фенотерол, гексопреналин, сальбутамол) проникают к плоду и способствуют увеличению уровня глюкозы, вызывают тахикардию. При длительном их применении новорожденные имеют проявления, сходные с диабетической фетопатией.

Перечень лекарственных препаратов, используемых при самых распространенных заболеваниях представлен в таблице 3.

Применение антибиотиков во время беременности должно быть регламентировано строгими медицинскими показаниями и осуществляться под наблюдением врача (таблица 4). Относительно безопасны и для матери и для плода являются: пенициллин, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины (цефазолин, цефотаксим, цефиксим), джозамицин, эритромицин. Начиная со II триместра беременности могут быть использованы противомикробные средства для местного лечения, содержащие: тернидозол, нистатин, метронидазол, миконазол, мирамистин, хлоргексидин, клотримазол[1,2,3,4].

Остановимся на назначении витаминов, препаратов железа. 

Количество фолиевой кислоты, рекомендованной специальной комиссией экспертов ВОЗ, для взрослого человека составляет 400 мкг в сутки. Во время беременности потребность в фолиевой кислоте удваивается и составляет 800 мкг, в период лактации рекомендуется использовать 600 мкг. Дефицит фолиевой кислоты – это пусковой фактор развития невынашивания, частичной отслойки плаценты, спонтанного аборта или мертворождения. Кроме этого, возрастает вероятность развития токсикоза, депрессии, развития анемии. У новорожденных детей, рожденных женщиной с дефицитом фолиевой кислотой нередко наблюдается отставание в весе, угнетение функции костного мозга, задержка психомоторного развития. Возрастает риск инфекционных осложнений. Использование других групп витаминов должно быть осторожным, так как  тератогенный эффект может наблюдаться не только при недостатке, но и при избыточном содержании витаминов в организме. Так, избыток витамина С может приводить к возникновению хромосомных нарушений. Большие дозы витамина Д могут способствовать выведению кальция из костей скелета плода и снижению выработки гормона паращитовидных желез.  Применение витамина А в критические периоды развития органов и систем может приводить к формированию множественных пороков развития у плода.

Для профилактики и лечения анемии у беременных обычно используют препараты, содержащие железо. Основным требованием к таким препаратам является обеспечение минимальной ежедневной дозы железа во втором и третьем триместрах. Препараты III валентного железа более физиологичные, легче переносятся и не вызывают передозировки железа.

Таким образом, приведенные данные убедительно продемонстрировали необходимость соблюдения следующих принципов при назначении лекарственных средств во время беременности:

- более предпочтительны монотерапия (а не комбинированное лечение) и  препараты с доказанной переносимостью;

- беременным женщинам целесообразно воздержаться от приема любых лекарственных средств в первом триместре беременности (за исключением случаев, когда препараты специально назначает врач);

- ни один лекарственный препарат потенциально не может быть назван 100% безопасным и безвредным.

Литература

1. Абрамченко В.В. Фармакотерапия беременности, родов и послеродового периода.– Санкт-Петербург: СОТИС, 2003. – 384 с.

2.   Медведь В.И. Медикаментозная терапия во время беременности: чем руководствоваться врачу? – Репрод. здоровье женщины. – 2005. – №1. – С. 32–35.

3. Михайлов И.Б., Ярославский В.К. Основы фармакотерапии в акушерстве и гинекологии: Руководство для врачей. – Санкт-Петербург: Фолиант, 2001. – 256 с.

4. Chambers C.D., Andrews E.B. Drug Safety in Pregnancy//Pharmacovigiliance/Ed. by R.D.Mann, E.B.Andrews.– Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2002. – P. 483–490.

5. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. A population-based case-control teratologic study of oral chloramphenicol treatment during pregnancy. – 2000.– Eur. J. Epidemiol. – V.16. – P. 323–327.

Данные об авторах:

  1. Поликарова Оксана Валерьевна – врач клинический фармаколог, общей врачебной практики КГБУЗ «КДЦ»;

  2. Калита Анастасия Александровна – заведующая терапевтичсеким отделением, врач общей практики КГБУЗ «КДЦ»

  3. Ушакова Ольга Вячеславовна – главный врач КГБУЗ «КДЦ», профессор кафедры общей врачебной практики и профилактической медицины КГБОУ ДПО ИПКСЗ, тел. 757547,

Адрес: 680031, ул. К.Маркса, 109 Эл.адрес: oluschk@mail.ru